破解健康精子的前世今生

近20年来，我国不孕不育率从6.9%升至17.1%。其中，男性因素约占不育因素的40%。揭示男性不育的致病原因及机理，可为相关精准医疗提供理论基础和方法策略。北京时间8月12日，国际学术期刊《科学》在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘默芳研究组与上海交通大学医学院附属新华医院黄旲研究组及国内外多家实验室合作研究成果，显示RNA结合蛋白FXR1可通过液-液相分离激活小鼠后期精子细胞中mRNA翻译，保障精子形成过程的正常进行。

对雄性个体而言，生殖细胞历经有丝分裂、减数分裂及最后的形变才能发育为成熟精子。精子细胞形变过程中，随着细胞核被逐步压缩，基因组转录活动会降低乃至停止。精子细胞发育所需基因要提前转录为信使核糖核酸（mRNA），然后以接近“休眠”的翻译抑制状态存储，至特定发育阶段再被激活翻译，合成蛋白质发挥功能。但“休眠”的mRNA如何被翻译激活，科学家们还知之甚少。研究团队以小鼠为模式动物展开研究，发现一个RNA结合蛋白FXR1在小鼠睾丸中特异性高表达，且大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。在生殖细胞中敲除FXR1基因后，小鼠睾丸中与FXR1结合的mRNA翻译活性降低、蛋白质表达明显减少；小鼠则表现为无精、雄性不育。

研究发现，精子细胞中FXR1与多个翻译相关因子存在相互作用，并在体内形成动态且可招募mRNA的液滴结构。现有理论认为，这类液滴结构通常是蛋白质等生物大分子在细胞内达到一定浓度后，形成独立的无膜亚细胞器结构，执行特定生化反应或生物学过程，即“液-液相分离”，类似油滴入水后分离。“在基础科研中，‘猜’和‘筛’往往绕不开。”刘默芳说，体外实验证明，FXR1具有显著液-液相分离能力。研究人员推测，FXR1可能通过液-液相分离形成液滴结构，进而参与mRNA的翻译激活。

为验证这一猜想，研究人员在体外培养细胞和体内精子细胞中分别测试FXR1液滴形成能力与mRNA翻译活性的关系，显示破坏FXR1的液滴形成能力将导致mRNA翻译活性降低。随后，利用CRISPR-Cas9结合半克隆技术，将小鼠生殖细胞中的FXR1突变为无法形成液滴的FXR1变体，发现该小鼠生精细胞中mRNA的翻译活性明显降低，小鼠表现为无精、雄性不育。

刘默芳说，这一研究有助于认识复杂的精子发生过程，为男性不育诊断和治疗提供理论依据。关于动物实验成果能否及于“人”，专家解释正与相关医院合作开展通路筛选，从实验室走向临床，还有很多路要走。

本报记者 郜阳