从筛选到智造 AI研药正极速冲刺

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话题主持

本报记者易蓉 郜阳

2020年起，多个由AI完全设计的候选药物陆续进入临床试验，标志着“AI原生药物”的时代正式开启。

传统新药研发如同在茫茫大海中寻针，而AI正成为这场“大海捞针”行动中的“超级雷达”。

在药物发现的最前端，AI如同一位不知疲倦的“分子建筑师”，能在几小时内预测出数百万种分子的活性、毒性与药代动力学特性。不仅能“筛选”，还能“创造”。生成式人工智能可以从1050超大空间中从零设计全新的药物分子。而在临床试验阶段，通过分析患者的基因组、病史和实时健康数据，AI可以精准匹配最适合的受试者，提高试验效率与成功率。同时，AI还能预测药物在真实世界中的长期效果与副作用。

当AI深度融入从靶标发现到药物上市的每一个环节，新药研发将不再是“试错”的艺术，而成为“创造”的科学。或许在不远的将来，针对罕见病的个性化药物将实现“按需定制”。

人工智能如何重塑新药研发

上海交通大学教授、医学人工智能研究院副院长 张健

新药研发历来是一场高投入、长周期、高风险的“马拉松”。传统流程从疾病机制研究、靶标发现、先导化合物筛选，到临床前优化、临床试验，最终走向市场，平均需要12至15年时间，花费高达10亿至20亿美元。更令人沮丧的是，90%的候选药物会在临床试验阶段折戟沉沙，科学家像在大海中捞针，依靠经验、直觉和大量资源堆砌出极少数成功药物。这种“经验试错”模式在过去几十年里虽屡建奇功，却也越来越难以满足日益增长的医疗需求。

从“经验试错”走向“理性设计”

传统药物研发如同在黑暗中摸索。成功与否离不开“运气”。科学家首先要锁定一个与疾病相关的生物靶标，例如某个异常活跃的蛋白，然后通过高通量筛选技术，测试成千上万种化合物，试图找到能与之结合的对应分子。这一过程不仅耗时耗力，还高度依赖偶然性。即便找到初步有效的分子，后续还需经历漫长的化学修饰、动物实验和临床验证，每一步都可能因毒性、疗效不足或副作用而功亏一篑。

但有了人工智能，情况就不一样了。科学家不用再盲目地“摸黑找针”，而是得到一张“导航仪”指引搜索。这就是虚拟筛选技术。研究人员把成千上万甚至上亿个分子放进电脑，让AI像红娘一样帮忙“看一看”，帮生病的蛋白质找个能“配对”的小分子，让它恢复正常功能。例如，上海交大团队用深度学习分析肌肉转录组数据，发现与肌萎缩相关的新靶标，准确率超过80%。AI还能预测生物大分子三维结构——谷歌DeepMind的AlphaFold2已把人类98.5%的蛋白结构算出来，为“无结构”靶标提供了可药化的起点。

“红娘式”的筛选有两种方式——“看长相”“看性格”。如果科学家知道致病蛋白的三维结构（就像知道一个人的长相），AI就可以模拟每个分子能不能“贴”上去。另一种是看“性格”是否相似。如果过去已经发现了一些有效的药物分子，AI就能从这些“成功案例”中学习它们的共同特点，然后找出“性格类似”的新候选者。

它还能自己“从无到有”设计新分子。就像画家根据要求画出一张从未存在过的脸，AI也能根据“要能治病、要容易制造、不能有毒”这些条件，从零开始设计出一个全新的分子结构，生成式AI让药物研发变成一种有目标、可预测的“智能设计”。

核心环节的全面重塑

从靶标发现到临床试验，AI的影响已深入药物研发的每一个关键节点，形成了一条智能化的创新链条。比如基于靶标蛋白的位点形状，AI模型能在几小时内从数十亿个虚拟分子中挑出可能结合的“种子”，甚至直接生成新分子。比如，ED2Mol、ResGen等算法把结合口袋当作“模板”，逐原子“3D打印”出兼顾结合力与成药性的候选分子；Aurobind、DrugClip等平台把筛选速度提升100倍，成本却只需原来的1%。AI还能预测“老药”能否“新用”——通过比对药物-靶标关系网络，算法发现原本治疗胃病的雷尼替丁可能抑制阿尔茨海默相关蛋白，实验验证后进入新适应证开发。

在先导化合物的发现与优化中，AI的效率优势尤为突出。例如，我们团队建立了从苗头分子生成到先导分子优化的统一智能框架ED2Mol，自动化生成的活性分子在分子间和分子内可靠性上实现领域最优，面向多类重大疾病靶标设计并优化出多类的先导分子，不仅在常规正构位点上表现出色，在一直难以突破的变构位点分子生成上也获得突破，并可同时兼顾抑制剂与激动剂等，为创新药物发现提供了高效且可靠的人工智能设计平台；又如，抗病毒药物研发面对突发传染病，时间就是生命。传统的筛选方法往往耗时数月，而“Deep Docking”技术结合人工智能与大规模虚拟筛选，能够在数亿分子库中快速锁定潜在活性分子，将筛选周期压缩至几天。与此同时，AI也在拓展药物设计的边界。例如，有研究利用长短期记忆网络（LSTM）构建深度学习模型，专门用于预测具有抗癌活性的肽类分子，为生物药和多肽药物的研发开辟了新路径。

临床试验是新药上市前最昂贵、失败率最高的环节，患者招募往往是最大瓶颈。如今，AI系统如“Deep Patient”能够分析电子健康记录中的非结构化文本，自动识别患者的深层表征，精准匹配符合试验条件的个体。这种基于真实世界数据的智能分型，不仅提高了招募效率，还能发现隐藏的疾病亚型，支持个性化医疗的发展。更有系统能够动态监测患者的治疗反应，实时调整治疗方案，使临床试验从“粗放执行”转向“精准调控”。

理性期待下的前行之路

尽管AI在药物研发中展现出巨大潜力，但“一劳永逸”仍遥不可及。当前面临的首要挑战是数据质量与偏差。AI模型依赖大量高质量、标准化的数据进行训练，若训练集存在种族、性别或实验条件偏差，预测结果可能“以偏概全”，甚至加剧健康不平等。其次，许多深度学习模型像“黑箱”，虽能给出预测，却难以解释其判断依据。此外，如何在保护隐私的前提下实现数据共享，也是亟待解决的伦理难题。

而技术层面，训练大模型需要巨大算力，效率与成本不容忽视；若算法效率低，可能出现“省时间却不省钱”的尴尬。更重要的是，人体是动态复杂的系统，AI目前仍难以预测长期毒性、罕见副作用或多靶标、多通路的复杂疾病网络效应。

未来，新药研发领域或许会构建出一个“虚拟人类”系统，能够模拟分子在体内的全部相互作用，精准预测疗效与副作用。这或许正是AI辅助药物发现的终极目标。从阿尔茨海默病的早期预警，到抗病毒药物的快速发现，再到临床试验的智能设计，AI正在重塑医药创新的图景。它并未取代科学家，而是成为他们手中最强大的工具。在这场静默的革命中，人类智慧与机器智能正携手前行，共同开启医学的下一个篇章。

老药新生：创新算法重写生命剧本

中国科学院上海药物研究所 副研究员 杨瑞瑞 张素林 研究员 郑明月

在药物研发的漫长征程中，人工智能正悄然开启一扇全新的大门。曾经需要十年磨一剑的新药研发，如今在AI的赋能下正在经历深刻变革。在这片充满希望的领域中，中国科学院上海药物研究所的科学家带来了一项令人振奋的突破——他们通过自主研发的AI算法，让已有七十余年临床应用历史的甲氨蝶呤焕发出全新的生命力。

药物研发向来如同在茫茫大海中寻找一根特定的针。科研人员不仅要找到导致疾病的关键靶点，还要从数以亿计的化合物中筛选出有效的候选分子。这个过程的艰辛程度超乎想象：平均需要十年时间、超过二十亿美元的投入，而最终能够成功上市的药物更是凤毛麟角。正是在这样的背景下，人工智能技术的介入为整个领域带来了革命性的转变。

郑明月研究员团队独辟蹊径，开发出一种名为SSGCN的创新算法。这个系统的精妙之处在于，它不像传统方法那样关注药物的化学结构，而是专注于分析药物对细胞产生的“行为影响”。当药物进入细胞后，会引起基因表达谱的微妙变化，形成独特的“行为指纹”；同样，当特定基因被敲除时，也会留下特有的“基因印记”。SSGCN就像一位训练有素的鉴定专家，通过比对这两类生物特征，就能准确推断出药物作用的潜在靶点。

这一创新方法的价值在甲氨蝶呤的研究中得到了完美体现。这个已在临床上应用数十年的免疫抑制剂，在AI的指引下展现出了全新的治疗潜力。研究发现，甲氨蝶呤具有独特的双重作用机制：它不仅能够促使肿瘤细胞释放名为cGAMP的“警报信号”，还能精准抑制ENPP1这个专门分解信号的“破坏分子”。两者巧妙配合，成功激活了细胞内重要的“烽火台”系统——cGAS-STING通路，从而唤醒免疫系统对肿瘤细胞的有效识别与强力攻击。

更令人鼓舞的是，这一发现已经在临床试验中取得积极成效。在针对食管鳞状细胞癌的临床研究中，采用甲氨蝶呤联合治疗方案的患者，其客观缓解率达到77.1%，显著优于传统疗法。这意味着，通过AI的精准“导航”，研究人员为这个经典药物找到了全新的用武之地，也为众多癌症患者带来了新的希望。

站在更宏观的视角来看，人工智能正在重塑整个药物研发的生态。它不仅大幅提升了研发效率，更开创了“老药新用”的创新范式。对于那些经过长期临床验证的安全药物，AI能够帮助科学家挖掘其潜在价值，让有效的治疗方案更快地惠及患者。随着计算能力的不断提升和生物数据的持续积累，我们有理由相信，人工智能将继续为医药研发注入新的活力，让更多传统药物焕发新生，最终为人类健康事业作出更大贡献。