基因之外 身体特征藏着新秘密

人类表型组导航图1.0

志愿者接受头部表型3D扫描

你知道吗？手指上不同的指纹，可能与某种疾病关联。某个生活习惯、某个生物特征，往往是某种重病的根源。这就是表型组。表型组是生物体从胚胎发育到出生、成长、衰老乃至死亡过程中，形态特征、功能、行为、分子组成规律等所有生物、物理和化学特征的集合。

前不久，《自然—医学》（Nature Medicine）在线发表了复旦大学人类表型组研究院吴浩团队与瑞典哥德堡大学团队的联合研究成果，揭示了肠道菌代谢物在糖尿病发生发展中的关键作用，并为综合防治策略提供了科学依据。

人类表型组是后基因组时代生命科学的战略制高点与原始创新源，开展人类表型组计划已成为国际学界共识。

基因和环境相互作用决定人体特征，人体特征即表型（Phenotype）。表型包括宏观表型和微观表型。宏观表型包括影像学表征、体貌特征、疾病病征、健康状态、环境适应能力等；微观表型包括转录、蛋白质、代谢物、细胞免疫、微生物等等。现代生命科学和生物医学的核心问题就是揭示宏观表型的微观机制。

之前研究往往聚焦于对单一种类微观表型特征，如细胞、分子或基因组水平的变化，对于宏观表型的全景精密测量和宏观表型相互之间的关联机制目前仍然缺乏系统性研究。而要系统性地回答现代生命医学揭示宏观表型的微观机制的核心问题，就需要以整体性和系统性的观点，整合和分析不同组学层次等多尺度表型组数据，揭示基因、蛋白质和代谢之间的关联，以达到对生物系统的全面理解。

我国自2015年起就前瞻布局人类表型组国际大科学计划。以金力院士、王辰院士、徐涛院士为代表的我国科学界在香山科学会议上率先系统提出开展人类表型组大科学计划的科学倡议，并成功吸引了国际顶尖科学家美国胡德院士（系统生物学之父）与英国尼克尔森院士（代谢组学之父）成为国际人类表型组计划（International Human Phenome Project，IHPP）的联合发起人。人类表型组国际大科学计划的核心科学问题是“解析基因—表型—环境之间以及宏观—微观表型之间的关联与调控机制”，这也是现代生物医学的核心问题之一。

近年来，国际生命科学界对表型组关注与重视日渐增强，越来越多的科学家认识到人类表型组将接棒人类基因组，成为后基因组时代的战略制高点。通过大规模表型全景精密测量与数据系统解析，贯穿和破解基因—表型—环境、宏观—微观表型之间以及宏观表型项目之间的关联与调控机制，将助力生物医学研究并推进科技创新发展，帮助实现对疾病与健康的精准干预，保障人民生命健康。

比如，阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能障碍和记忆减退为主要特征的神经退行性疾病，其发病机制尚不清楚，科学家以表观基因组和表型数据来确定阿尔茨海默病可能的疾病遗传途径。由美国系统生物学研究所和阿尔茨海默病遗传学联盟于2022年共同发布的18至90岁健康成年人的多组学分析中表明，从成年早期开始，阿尔茨海默病相关的遗传变异即在血液中表现出来。研究团队提出阿尔茨海默氏症认知教练（COCOA）试验，在两年内的多个时间点收集每个参与者的心理测量、临床、生活方式、基因组、蛋白质组、代谢组和微生物组数据，进行个性化多模式干预，并改善患者的预后，尤其是那些处于AD谱系早期阶段的患者。初步结果表明，降低患阿尔茨海默病风险的实践是可行的。

另外，研究者还首次发现指纹花纹和肢体表型之间存在强关联，助力识别潜在疾病风险。指纹作为肤纹的一种，因其永久稳定性和唯一性，又被称为“人体身份证”。研究团队在表型整合领域取得突破，将单个手指的指纹花纹进行整合，形成了复合表型，并发现EVI1基因的变异位点与中间三枚手指指纹的复合表型显著相关。这进一步说明，指纹相关基因通过调控肢体发育，影响指纹花纹的形成，而非传统认知的调控皮肤发育。这一关键发现，为肤纹与人体其他表型，尤其是疾病易感性的关联研究提供了重要理论基础。 本报记者 张炯强