上海科学家创造首个“无剪接体内含子”真核细胞

困扰生命科学界的一个基础问题终于有了答案。7月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周金秋研究团队在国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）上发表了研究成果，构建出世界首个不含任何剪接体内含子的真核细胞，并证明当所有内含子都删除后，剪接体不再是真核细胞生存所必需。

这项成果为探索真核生物起源与演化、构建最小真核基因组提供了新的实验平台。

研究时长

如何压缩近半

如果把真核生物的遗传信息比作一本“生命说明书”，这本说明书里的文字其实并不连贯。其中真正有用的核心指令被称为外显子，而夹杂在中间、看似多余的“废话片段”则被称为内含子。每当细胞读取信息时，必须把这些段落准确删除，才能拼出真正有用的“阅读内容”，负责删除工作的分子机器叫作剪接体。由于几乎所有真核生物都拥有内含子和剪接体，长期以来，科学界普遍认为，剪接体是真核生命不可或缺的重要分子机器。然而，这一认识始终缺乏直接的实验验证。“我们真正感兴趣的是，最简单的真核细胞没有内含子还能不能活。我们的研究第一次给这个问题提供了明确的‘Yes（是）’。”周金秋说。

提出问题简单，做起来却异常困难。研究团队选择了单条染色体的酿酒酵母作为研究对象。这株酵母的全基因组中有288个基因携带300个剪接体内含子，是研究内含子的理想模型。“如果采用传统方法，一个一个删除300个内含子，全部完成至少需要12年。”周金秋坦言，为了破解这一难题，团队设计出一套“分头施工、重组拼装”的技术路线：分别在两种不同交配型的单倍体细胞中平行删除不同内含子，再通过二倍体细胞中的染色体重组和减数分裂，把不同细胞中的删除结果整合到同一个细胞里。简单来说，过去是一名研究人员依次完成300项工作，如今则变成“多人同时施工，最后统一拼装”。

这一策略大幅提高了研究效率，把实验压缩到约6年。项目于2019年启动，2022年完成关键阶段性突破，2025年最终获得完全不含剪接体内含子的真核细胞。

人体细胞

能否删除内含子

令人惊讶的是，失去了所有内含子的细胞虽然生长速度变慢了，却依然能够正常存活。研究表明，细胞“减速”主要是因为核糖体的生物合成受到了影响，导致蛋白质生产效率下降，但这并不妨碍其维持最基本的生命活动。

顺着这一线索，团队继续将剪接体的多个核心组分也一并删除，细胞仍然存活。这意味着，剪接体的存在并非为了维持细胞生命本身，而是因为内含子的存在才演化出来的。周金秋说，当细胞中已经没有任何内含子需要剪除时，这套复杂的分子机器便不再承担维持生命的必需功能。该发现首次从实验上证明，剪接体的核心功能是负责内含子移除。

目前，国际上不少研究团队都在探索“最小真核细胞”的构建路径，希望尽可能弄清楚一个真核细胞究竟需要哪些基因、哪些结构才能维持生命活动。这项研究迈出了关键一步，不仅为研究内含子的起源与演化、RNA剪接机制提供了前所未有的实验体系，也为构建最小真核基因组提供了重要参考。

那么，人体细胞也能删除内含子吗？周金秋指出，人体细胞与酵母细胞差异巨大，此项研究并不意味着人体细胞可简单删除内含子。“这项研究探讨的是生命演化早期的底座问题，而不是高等生物是否可以没有内含子。在漫长的进化中，大量内含子已承担调控基因表达、影响细胞功能等新任务，部分内含子的剪接异常甚至与疾病密切相关。”他表示，基础研究常源于对生命本源的好奇，真正的重要发现往往在回答这些最基础的问题过程中产生，“这也是我们投入这项研究的初衷。”

本报记者 马丹

实习生 方撄宁