石破天“音”，牛牛终于听到声音了

昨天，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔在顶级医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）发表了全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。该研究在医院大力支持下，在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授主导合作完成。这项研究在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，开启了耳聋基因治疗新时代。

“快看，他敲门有声音了！”颜女士（化名）眼含泪水激动地喊道。颜女士面前，她患有先天性耳聋的2岁儿子牛牛（化名）正兴奋地对着门又敲又拍，嘴里还咿咿呀呀的。“一岁多的时候，我们发现他对任何声音都没反应，也不会讲话。他以前敲门是不带声音的，只是轻轻地把手放到门上，模仿人家敲门的动作，但是敲不出一点声音。”

这是无声世界的深渊。牛牛一出生就患有先天性耳聋，并且是最严重的那种——全聋！正当颜女士陷入绝望的时候，她听说了复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（上海市五官科医院）启动了针对OTOF基因突变导致的先天性耳聋基因疗法临床试验，她便立刻预约了舒易来教授的门诊。经过检查评估，牛牛的情况符合治疗要求，并参加了这项临床试验。经过一个月的治疗，石破天“音”，牛牛终于能够听到声音了。

据悉，像牛牛这样的先天性耳聋患者全球高达2600万，我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素也就是基因缺陷相关，且目前临床上尚无任何治疗药物。

随着生物医药技术的革新和发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。舒易来教授深耕耳聋基因治疗领域十余年，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物（RRG-003），并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。

OTOF基因（表达耳畸蛋白）的致病突变会引起常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB9），即听神经病的一种类型，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，从而使大脑能感受到声音。内毛细胞中它的缺失会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，引起耳聋。

腺相关病毒（Adeno-Associated Virus,AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。

舒易来教授说，“打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成了一个完整的基因发挥作用。”2022年10月，团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。之后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年以上，患儿已经可以进行日常对话。

该临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗，5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验（first-inhuman）。本次临床突破，也是一次院企合作、利用互补优势高效推进产学研转化的尝试，眼耳鼻喉科医院借力基因科技公司在药物开发上的经验，打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，为患者带来了新希望。

本报记者 左妍