为睡眠障碍治疗提供重要参考

本报讯（记者 马亚宁）我们为什么需要睡眠？大脑里有没有什么物质控制着我们的“梦醒时分”？在国际基础研究前沿领域——睡眠研究中，中国科学家给出了最新答案。今天凌晨，《Science》杂志发表了题为《Regulation of sleep homeostasismediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons》（《基底前脑区谷氨酸能神经元参与睡眠稳态因子腺苷的动态调控》）的研究论文。该项研究利用新型遗传编码的腺苷探针，发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对睡眠压力积累起着重要的调控作用，进一步揭示了睡眠稳态调控的神经环路机制，为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。

经典的睡眠调控模型认为，睡眠的调节分两方面：昼夜节律和睡眠稳态。昼夜节律通过内在的生物钟控制一天中睡眠觉醒的时间；睡眠稳态主要由睡眠压力进行调控，控制机体获得一定的睡眠量。睡眠稳态调节系统会在睡眠受到干扰时发挥作用，例如：熬夜之后睡得更“香”并且时间更长。

目前，主流理论认为“腺苷”参与到睡眠稳态调节过程中，其在清醒状态下的积累，导致了“困意”的产生。基底前脑被认为是腺苷参与睡眠稳态调控的重要脑区，该区域的局部神经环路参与到对睡眠觉醒的调控中。然而，神经元活动调控腺苷释放的机制还不清楚，限制了人们对睡眠觉醒调控机制的深入解析。

为了实现在睡眠觉醒周期中，对基底前脑区胞外腺苷浓度高时空分辨率的检测，北京大学生命科学学院李毓龙团队开发了一种新型的腺苷探针，可以将胞外腺苷浓度的变化转化为探针荧光强度的快速变化。利用该腺苷探针，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心徐敏研究组发现，基底前脑区的腺苷浓度在清醒状态时较高，在非快速眼动睡眠时较低，这与之前采用微透析法测量腺苷浓度变化的研究结果相一致。

然而小鼠的快速眼动睡眠时长较短，传统的微透析方法无法对快速眼动睡眠时期的腺苷浓度进行精确测量。得益于该探针的高时空分辨率，徐敏研究组首次发现，腺苷在快速眼动睡眠时期也存在很高浓度，且高于清醒和非快速眼动睡眠状态。研究者还观察到，腺苷浓度在睡眠时相转变时存在快速的变化，提示其与神经元的活动密切相关。

为了进一步探究腺苷浓度增加与神经元活动的关系，徐敏带领团队探究了基底前脑区两类神经元，即乙酰胆碱能神经元和谷氨酸能神经元与腺苷浓度变化的相关性和因果性。结果表明这两类神经元的钙活动与胞外腺苷浓度高度相关，并且神经活动总是提前于腺苷释放。光遗传激活这两类神经元能引起胞外腺苷浓度不同程度的增加，而谷氨酸能神经元的激活是腺苷浓度增加的主要原因。进一步研究特异性损毁基底前脑区的谷氨酸能神经元，结果表明，胞外腺苷浓度的增加显著低于对照组小鼠。

“以上试验表明，谷氨酸能神经元的活动参与调控胞外腺苷积累过程。”徐敏研究组猜测，基底前脑区谷氨酸能神经元的缺失可能会影响睡眠压力。也就是说，基底前脑区的谷氨酸能神经元是控制睡眠压力的关键神经元，特异性损毁这群神经元可大幅度降低睡眠需求，可使总体睡眠时间减少20%。“该研究为睡眠紊乱的临床治疗提供了潜在靶点，其中的调控机制为睡眠紊乱的临床治疗方案的设计提供了新思路。”徐敏说。