首只胚胎干细胞嵌合体猴诞生

《细胞》封面里，嵌合体猴的毛发是绿色的，暗含胚胎干细胞被绿色荧光染色之意

还记得世界首例体细胞克隆猴“中中”“华华”吗？5年过去了，曾经年轻的参与者刘真已经成长为非人灵长类研究的领头人，领衔研究组在国际上首次成功构建高比例胚胎干细胞贡献的出生存活嵌合体猴，并证实了猴胚胎干细胞可以发育成生殖细胞和胎盘组织。相关研究成果于北京时间今天零时以封面文章的形式在线发表于国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）上。

小鼠研究有其局限性

“胚胎干细胞具有体外无限自我复制更新、诱导实现多向分化、胚胎注射形成嵌合体等关键特征。”中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究组组长刘真研究员介绍，其中胚胎注射形成嵌合体被公认为评估胚胎干细胞多向分化潜能的金标准。

什么是“嵌合体”？这个词来源于古希腊神话中长着狮头、羊身、蛇尾的怪物奇美拉。现在，在生物学上，嵌合体指的是同一生物体内同时具有多套遗传物质，从而呈现出多种不同性状的现象。

1984年，科学家首次实现小鼠胚胎干细胞胚胎注射形成嵌合体。“作为动物模型，对小鼠开展脑疾病研究有其局限性，科学家需要和人接近的非人灵长类模式动物模型。”刘真说，可现实是，非人灵长类胚胎干细胞嵌合体研究一直进展缓慢。

精挑细选后悉心培育

先前的研究发现，“幼稚态”小鼠胚胎干细胞发育潜能高，而“始发态”小鼠胚胎干细胞发育潜能较差。由此，研究组提出，是否可以建立“幼稚态”非人灵长类胚胎干细胞；更进一步，“幼稚态”非人灵长类胚胎干细胞可否用于产生嵌合体？

培养非人灵长类胚胎干细胞的过程，就好像呵护脆弱的早产儿一样。为了能获得嵌合体猴，科研人员首先发现：4CL培养体系下，绿色荧光蛋白标记的干细胞具有更好的传代稳定性和基因组稳定性——先挑出“强壮的”；改进培养条件，可提升胚胎干细胞在受体胚胎的存活率——打造“最适宜的暖房”。

随后，科研人员将注射了绿色荧光蛋白标记的干细胞的胚胎移植到代孕母猴体内，在总共得到的10只出生或流产的仔猴中，有一只出生存活猴和一只流产猴被检测到胚胎干细胞的嵌合。其中，出生存活猴中胚胎干细胞的贡献比例高达70%左右，流产猴中胚胎干细胞的贡献比例约20%。注射的胚胎干细胞可以分化到出生猴的各种不同细胞谱系中，研究团队更是通过多种技术手段，证明了胚胎干细胞可分化到生殖细胞谱系。

“重要性不亚于克隆猴”

据悉，这项研究严格遵守生物伦理规范，所有实验均符合国际干细胞研究学会的研究指南，并经过脑智卓越中心伦理委员会审核。

“这项研究的重要性不亚于体细胞克隆猴。”中国科学院院士、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心学术主任蒲慕明表示，“我们希望建立起培养体系，培养出长期生存又有全能性的猴胚胎干细胞，将其注射到猴胚胎中存活。体系一旦成功，我们就能利用经过基因编辑的胚胎干细胞嵌合体猴，开展针对渐冻症和其他脑疾病的研究。”

蒲慕明介绍，我国在非人灵长类动物模型构建上处于国际领先地位，中心曾在国际上率先完成自闭症转基因猴的构建，并诞生了世界首个生物节律紊乱的体细胞克隆猴。

中国科学院院士季维智认为，这一研究“为后续利用干细胞产生疾病猴模型，通过四倍体补偿法产生干细胞猴以及体内构建组织器官提供了重要的基础”。

据悉，此项研究的大部分工作在位于上海的脑智卓越中心完成。那儿不仅是猴子们的“花果山”，也是脑科学研究的“前沿阵地”，一大批像刘真一样敢闯敢干的年轻人正在探寻从0到1的新发现。本报记者 郜阳