“生命开关”如何激活

如果把人体比作一台拥有自我建造和修复能力的“超级机器”，那么Wnt信号通路就是其中至关重要的“总开关”。从一颗受精卵如何发育成完整生命，到受伤的组织怎样再生愈合，都离不开它恰到好处的启动。然而，这个开关到底是如何被“拧动”的，是生命科学领域悬了近40年的谜题。

北京时间昨天深夜，上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）上发表最新成果：科研人员首次以高分辨率看清了Wnt信号启动装置的三维立体结构，系统揭示了它的激活机制，为癌症、组织纤维化等疾病的治疗，以及再生医学的发展提供了关键的分子蓝图。

依赖于三个关键部件

Wnt信号通路掌控着细胞的增殖、迁移、分化和生死存亡。一旦调节失灵，就可能导致发育缺陷、组织纤维化、代谢紊乱乃至多种癌症。其中，经典的Wnt/β-catenin通路好比一条“主干道”，它的启动依赖于三个关键部件：Wnt信号分子像一把“钥匙”，Frizzled（Fzd）受体是插钥匙的“锁芯”，而LRP5/6共受体则是必须同步结合的“安全扣”。三者需要形成一套精巧的“信号体”复合物，才能向下传递指令。

但长期以来，这把钥匙究竟是怎样同时插入锁芯并扣住安全扣的，没有人能在原子层面看清楚。许文青教授团队历时近6年攻关，终于啃下了这块硬骨头。他们成功组装出高度稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物，并利用单颗粒冷冻电镜技术，如同给分子拍摄了一组高清立体写真，首次清晰描绘出这个信号体的全貌。

同源二聚体的核心骨架

这幅三维影像揭示了一个充满秩序感的画面：两个Wnt3a配体彼此结合，形成一对“双胞胎”般的同源二聚体，充当了整个信号体的核心骨架。这对“双生子”中的每一位，都同时牵拉着两个Fzd8受体和一个LRP6共受体，仿佛用多只手臂将四个受体和两个共受体牢牢交联在一起，编织成一个2:4:2化学计量比的精密功能单元。这无比直观地证实，Wnt不是靠引起受体变形，而是靠把受体和共受体聚拢成簇来开启信号的。为进一步验证，研究团队巧妙地通过定点突变破坏了Wnt3a的二聚化界面。结果发现，“双胞胎”只要一散架，受体便无法聚集，下游信号完全被阻断，整个通路顿时沉寂。这清晰地表明，二聚体是整个开关的绝对核心。

为药物研发打开新窗口

更令人惊喜的是，这项研究还揭示了信号传导的下一步逻辑：Wnt3a诱导的Fzd四聚化，很可能在细胞膜上创造出了一个多价结合平台，让细胞内的信号蛋白Dvl等能高效地汇聚并协同放大信号。与此同时，团队还精准解析了Wnt与LRP6直接作用的界面，并据此鉴定出了具有更强激活能力的Wnt3a突变体。这相当于不仅摸清了开关的物理线路，还设计出了更灵敏的“加强版钥匙”。

“这一系列发现，为药物研发打开了崭新的窗口。Wnt/Fzd/LRP三元复合物的高分辨率结构，让科学家得以像看图纸一般，理性设计针对Wnt异常活化相关肿瘤或纤维化疾病的治疗药物，也能据此开发用于肺、肝等组织再生和类器官培养的下一代Wnt替代分子。”许文青表示。

本报记者 郜阳