抗抑郁“明星分子”如何“工作”？

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室竺淑佳研究组与中科院上海药物所罗成研究组合作，通过冷冻电镜和分子动力学模拟等技术，揭示了抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制，为新型抗抑郁药物的研发提供了重要基础。相关成果于北京时间昨深夜在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》。

竺淑佳研究员介绍，抑郁症不是简单的心理问题，出现症状前，大脑已发生病理性改变。传统抗抑郁药物需持续用药几周甚至数月，副作用明显，且对临床上1/3的抑郁症患者没有疗效。氯胺酮最初的“使用说明书”是医用麻醉剂，21世纪初，临床试验意外发现了氯胺酮的快速抗抑郁效果。氯胺酮的致幻和成瘾等副作用，也鞭策着科研人员攻克这个在治疗抑郁症上潜力巨大的分子。

有研究显示，氯胺酮可参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。“因此，解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用，就显得非常重要了。”竺淑佳介绍。研究团队在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图，进而确认了氯胺酮的结合位点在离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内。通过点突变筛选及电生理实验，两个关键氨基 酸“浮 出水 面”：GluN1-N616及GluN2A-L642。“这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力，有力证明了这两个关键氨基酸在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥了重要作用。”在竺淑佳看来，这项成果为抗抑郁新药设计和个性化精确医疗提供了重要信息。本报记者 郜阳