猕猴大脑“精细图谱”昨发布

猕猴是与人类高级认知和社会行为最接近的模式动物，揭秘猕猴大脑皮层中的细胞组成、细胞空间分布规律，对于阐明灵长类大脑的组织规律至关重要——堪比人类基因组测序。

国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）昨晚发布了由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、华大生命科学研究院、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心、腾讯AI Lab等单位合作完成的猕猴大脑皮层单细胞空间分布图谱。

里程碑意义的进展

“为什么理解大脑如此困难？”论文通讯作者之一、中国科学院脑智卓越中心研究组组长李澄宇抛出这样一个问题。要知道，大脑的结构和功能多样性非同一般，不同类型的细胞联接起不同的网络，进而形成高级功能。而很多脑疾病的形成，恰是联接“短路”或者“故障”了。

选择猕猴，用李澄宇的话来说，“足够复杂，又比人脑简单，是极佳的研究对象”。相比于另两种常见模式动物斑马鱼和小鼠，猕猴是演化中离人最近的模式动物，其大脑中有60亿个神经细胞，通过在细胞水平理解猴脑组织，是破译灵长类动物特有的复杂行为的生物学机制，及其功能障碍的关键。“研究的重要程度堪比元素周期表、世界地图、人类基因组测序。”

研究利用我国自主研发的超高精度大视场空间转录组测序技术和高通量单细胞核转录组测序技术，采集了3只猕猴左半脑的161张厚度为10微米切片的空间转录组数据。“只采集左半脑，首先从科学逻辑角度上说，符合采样需要；基于目前的研究发现，左右半脑差异不大；再者也出于技术和经济性的考量，左半脑是很好的研究对象。”李澄宇解释。

研究获得了几个有意思的发现：兴奋性神经元、抑制性神经元以及非神经元细胞在大脑皮层的分布呈现明显的特异性——就是说，看神经元分布的“热图”就能大致反映它的功能。

另外，将猴脑与人脑、鼠脑的单细胞数据展开跨物种比较，发现部分第四层兴奋性神经元只在灵长类中存在，并且这类神经元高度表达人类疾病相关的基因。

海南大学校长、中国科学院院士骆清铭表示，这项工作为进一步理解脑结构和功能提供了重要的基础数据库，是具有里程碑意义的进展。

大团队合作的典范

中国科学院脑智卓越中心学术主任、中国科学院院士蒲慕明介绍，成果的取得是由跨单位、跨领域的106人组成攻关团队，依托我国自主研发的核心技术和大平台，在明确目标任务的导向下，以分工互补、高效协作的科研攻关模式，团结奋斗所凝结的。“据我所知，在生命科学界，像这次囊括多家科研机构、企业，来共同完成基础研究的工作，是很少见的。”

2021年2月初，正值春节前夕，欢乐祥和的气氛里，中国科学院脑智卓越中心却是一片紧张忙碌——除夕夜，中心与华大生命科学研究院敲定了合作目标、研究方案；年初二就组织了第一次讨论；年初三建立了指挥部……

“那年的大年初五，我们就发现研究的最大不确定性在于能否做出大面积脑片的切片和展片。尽管当天下午的尝试切片结果好于预期，但发现脑组织周围有气泡，导致切片边缘卷曲。”李澄宇回忆。

“我们需要在尽可能短的时间内用一只猕猴全脑样品完成切片、贴片、染色、显微扫描、组织移除等所有实验，以保证样品的质量不会因为实验时长受到影响，整个实验必须精心安排，动员所有人手。”中国科学院脑智卓越中心全脑介观神经联接图谱研究（单细胞分型）平台主任李超博士说。

在华大生命科学研究院院长徐讯研究员看来，这项研究打破了各自实验室闷头干的模式，有组织、大规模在生命科学领域展开科研攻关，是有示范意义的。

人脑研究尚在浅层

“团队将继续在脑疾病机制与靶点研发、脑细胞与脑结构演化、脑功能的细胞分子机制等领域继续攻关，以推动中国在相关领域持续产生原创性、引领性成果。”李澄宇介绍。

骆清铭表示，大脑皮层是脑认知功能的高级中枢所在，非人灵长类如猕猴脑皮层的细胞有多少种类型、这些细胞按什么规律组织在一起，是国际科学前沿也是各国脑计划优先布局的研究热点。

两年前，我国启动了“科技创新2030-重大项目”，而研究全脑介观神经联接图谱则是该计划中的重要组成部分。“2030-重大项目有三个原则是国内科学家形成的共识。”蒲慕明说，“一是要‘有所为，有所不为’；二是要在重大科学前沿领域占据一席之地；三是在我们有优势的领域，要保持国际领先。”猕猴大脑皮层单细胞空间分布图谱恰恰符合这三点原则——是国际前沿领域，欧美等国的脑科学计划都投入大量人力资源；而猕猴也是我国的优势科研领域。

团队的目标分“三步走”：第一步就是当前开展的细胞图谱，即脑细胞分布图；第二步是脑细胞联接图谱，计划在三年内完成猕猴多个重要脑区的联接图；而第三步则是在前两步的基础上，探究联接具体如何产生认知功能。至于对脑计划的巅峰——人脑的研究，包括上海科学家在内，中国科学家们已然“上马”，局限于脑区样本数量，目前的研究还停留在浅层。

本报记者 郜阳