为防治乙肝“解锁”全新路线

本报讯（记者 郜阳）乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。上海科技大学、清华大学、中国食品药品检定研究院联合研究团队通过自主开发的软件，成功解析了乙肝病毒表面抗原的三维结构，揭示了其多样形态形成的分子机制。相关成果于北京时间今天凌晨在国际顶尖学术期刊《科学》（Science）发表。

乙肝病毒感染是严重的全球公共卫生问题，世界卫生组织估算全球每年有近100万人死于乙肝病毒感染相关疾病。而乙肝病毒感染是肝癌发生的重要病原学及疾病进展因素，中国84%的肝癌由乙肝病毒感染导致。我国是世界上乙肝病毒感染负担最重的国家，也是实现2030年“消除病毒性肝炎公共卫生危害”目标的主力军。据估计我国目前依然有超过8000万乙肝病毒携带者，其中约3000万例被确诊为慢性乙型肝炎患者。

中国科学院院士、清华大学教授、上海科技大学特聘教授饶子和介绍，乙肝表面抗原是乙肝病毒编码的一种十分独特的分子，它能够自发聚合形成形态多样的病毒颗粒，甚至产生大量无基因组的“诱饵”亚颗粒，远超感染性完整病毒颗粒4个数量级以上，干扰人体免疫系统，导致免疫耗竭。尽管该蛋白自病毒发现以来一直备受关注，但其复杂的结构特性和多样化的组装形态，一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题。

饶子和院士与中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员自20年前即尝试开展乙肝表面抗原结构研究，研究团队陆续有近20位成员接力参与攻关。2020年，师从饶子和院士的王权加入上海科技大学，承袭多年的坚守，亦投入乙肝表面抗原结构研究。王权带领的团队经过5年的艰苦努力，基于对冷冻电镜单颗粒分析理论的深刻理解和分析软件的创新发展，凭借独特的软件和算法，最终解析了乙肝表面抗原的三维结构。

这项研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。基于其在亚病毒颗粒表面一种典型三聚体和三种不同四聚体局部组装模式的观察和分析，研究团队对球形颗粒如何延展形成更长的管状微丝结构，以及如何与内部核衣壳相适配组装形成完整病毒的分子机制进行了解读。

论文的评阅专家评述：这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，特别是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜组装的小分子药物以及引导表面蛋白降解的蛋白降解靶向嵌合体的研发，为乙肝防治的攻关“解锁”了一条全新路线，有望推动乙肝治疗进入新阶段。