系统性提出药物设计“第一性原理”

如果告诉你，有一类新药正反其道而行之——不再追求“在人体里停留越久越好”，而是刻意设计成“来去匆匆”，你是不是会觉得有些反常？

北京时间昨晚，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强研究员和李佳研究员团队的一项重磅成果。他们系统性提出了药物设计的“第一性原理”，通过脉冲式激活模拟内源性胆汁酸的生理性动态波动，并据此设计出非胆汁酸类的FXR（胆汁酸受体）脉冲式激动剂——原创候选新药Linafexor（CS0159）。新药目前已完成I期和II期临床试验，针对原发性胆汁性胆管炎（PBC）的III期注册临床研究已在国内启动。更令人振奋的是，在已经披露的I期临床试验中，未出现与药物相关的不良事件——这在FXR类药物历史上堪称罕见。

“这可能是我这辈子做的最重要的工作。”面对记者，徐华强研究员这样评价这项历时近十年的研究。

一个被反复验证的“坑”

要理解这项工作的分量，先要了解一个背景：FXR这个靶点，堪称新药研发领域的“名将坟场”。

FXR是细胞内感知胆汁酸的“总开关”，掌管着胆汁酸的合成、转运与清除。调控好这个开关，就有望治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等一系列因胆汁酸代谢失衡导致的严重肝病。

然而过去20多年里，进入临床的20多个FXR激动剂，几乎全军覆没。问题出在哪里？科学家分析：可能是长效的FXR激动剂“一直把受体按住不放”，导致受体逐渐“失灵”。

传统药物研发的逻辑是：半衰期越长越好，这样患者每天只需服药一次，血药浓度稳定，疗效持久。这听起来很有道理。但人体的许多生理过程，本质上是节律性、脉冲式的。

“长期过量的信号刺激，会让受体‘脱敏’、通路失灵。”研究团队提出一个形象的类比——胆汁酸抵抗，就像人们熟知的胰岛素抵抗一样。2型糖尿病患者的胰岛素水平往往很高，但受体对它的响应却越来越弱，这正是“持续刺激”的结果。

一把“快进快出”的钥匙

沿着这个思路，团队设计出Linafexor——一款非胆汁酸类的小分子FXR激动剂。

它的激活活性极强，半数有效浓度（EC50）低至0.35纳摩尔，约为奥贝胆酸的800倍，但它的半衰期，在小鼠、大鼠、犬、猴等多个物种中，都不到1小时。在人体的I期临床中，这个数据同样被验证：口服后快速达峰、约8小时内基本清除，半衰期同样不到1小时。

该药在口服后快速激活靶点、又快速被清除，像心跳、像潮水一样，“按一下、松一下”。

“快进快出”的设计带来了两个意想不到的好处。“第一，安全性好。在I期临床的所有单次与多次递增剂量队列中，Linafexor组均未出现与药物相关的不良事件。”徐华强说，“第二，疗效好。在MASH、肝纤维化、PBC、PSC等多种动物疾病模型中，Linafexor均显著改善了肝损伤、炎症与纤维化指标，疗效优于现有对照药物。”

最有力的证据来自一个“决定性实验”：研究者用渗透泵把完全相同的Linafexor分子，由“脉冲式给药”改为“持续给药”。结果，动物出现了严重的全身毒性；而每日一次的“脉冲式给药”，则安全且有效。这个同一分子对比实验显示，受体被激活的“时长”是决定药物安全与疗效的关键。

一种具有普适性的新逻辑

一个值得注意的细节是：这篇《自然》主要基于临床前数据和I期临床结果。II期临床虽然已完成并取得积极结果，但详细数据尚未公布。为什么顶级期刊愿意在这么“早期”的阶段，就给这篇论文如此大的篇幅？

“因为我们提出了一个概念上的突破。”李佳说，“我们告诉审稿人：你们看，为什么过去那么多FXR药物都失败了？我告诉你背后的逻辑是什么。然后我们用数据证明，沿着这个新逻辑设计的分子，确实能走通。”

“道法自然。”李佳用这四个字概括了这项工作的哲学内核，“顺应人体天然节律，修复身体的动态平衡。”

“第一性原理”具有普适性。许多生理过程——如激素信号、免疫调节、昼夜节律代谢——同样依赖“节律性”而非“持续性”的信号。“但不是所有靶点都适合脉冲式激活。”徐华强强调，“比如肿瘤领域的某个酶，你需要把它100%抑制掉；抗感染、抗病毒也是一样，必须压得死死的。但对于代谢系统的调节、免疫系统的调节、神经系统的调节，可以考虑‘道法自然’。”

在科研人员看来，药物设计“第一性原理”的提出，或许不仅是一篇论文的发表，更是一个信号：中国医药创新正在向原始创新迈进。

本报记者 郜阳