让药物能感知，让治疗能响应

工程益生菌“活体药物”示意图

华东师范大学生命科学学院 管宁子 博士、研究员 叶海峰 教授

在人类与疾病漫长的斗争史中，从阿司匹林等小分子药物，到胰岛素、单克隆抗体等生物大分子药物，现代医学不断提高药物治疗的精准性和有效性。然而，人体并不是一个静止的系统。当疾病在变化，而药物的作用模式相对固定时，如何让治疗系统能够感知这些变化并作出相应调整？过去十余年，随着合成生物学、基因线路和细胞工程技术的发展，科学家开始尝试设计一种全新的治疗模式——智能活体药物。

从“被动给药”走向“活体智治”

传统药物进入人体后按照既定的药代动力学过程发挥作用，其剂量和给药频率主要由医生或患者根据疾病状态在体外进行调节。传统药物本身通常并不能实时“知道”人体发生了什么，也难以根据疾病状态的变化自主调整治疗输出。如何让治疗系统也具备动态感知和响应能力，正是智能活体药物试图解决的问题。

所谓“活体药物”，是指将经过工程化改造的活细胞或微生物作为治疗载体；而“智能”则来自植入其中的人工基因线路——通过设计传感器、逻辑调控元件和治疗效应模块，使之能够识别疾病相关信号，并在满足预设条件时启动相应的治疗程序。

以糖尿病为例，传统胰岛素治疗则主要依赖根据患者血糖水平进行外部给药。而智能活体药物好比自带“血糖探测器”和“微型药厂”，能实时感知肠道里的葡萄糖浓度，并且能生产降糖激素。当你吃了甜食、血糖升高时，它立刻“苏醒”，开始生产降糖药；当血糖恢复正常，它马上“关机”停工，不再释放药物。整个过程全自动，也不需要外部控制。

如果说传统药物是“给药—起效—清除”，科学家把智能活体药物“见机行事”的过程称作“感知—判断—治疗—反馈”，让治疗系统具备与疾病状态进行动态信息交互的能力。

核心是内部人工基因路线

智能活体药物之所以能“见机行事”，核心在于内部的人工基因线路。如果把工程化活细胞比作一个微型治疗机器人，那么人工基因线路就像它内部的“生物软件系统”，主要承担“感知—决策—行动”的功能。

■ 感知：让药物“看见”疾病

智能活体药物首先必须知道人体发生了什么。在疾病状态下，组织和细胞往往会产生不同于健康状态的信号。例如，肿瘤组织可能具有低氧、酸性增强、乳酸积累以及特定蛋白酶活性；代谢性疾病则可能伴随血糖、尿酸等代谢指标异常。科学家可以利用合成生物学方法，将这些疾病相关信号转化为细胞能够识别的“输入”。

■ 决策：让药物“思考”策略

感知到疾病信号之后，下一步并不是简单地“开”或“关”，而是需要对信号进行处理。这就是人工基因线路中的“决策”环节。科学家可以利用启动子、转录因子、RNA调控元件以及各种逻辑门，构建类似电子电路中的“与门”“或门”“非门”等生物逻辑。这样，活体药物就不再只是简单地对某个信号做出一次性反应，而能够根据疾病信号的强弱和组合关系，形成更加精细的响应模式。人工基因线路实际上相当于给活体药物安装了一套“生物软件”。

■ 行动：让药物精准打击病灶

当系统判断“现在需要治疗”时，就要开始“行动”。科学家可以根据不同疾病需求，让智能活体药物表达不同的治疗分子，例如治疗性蛋白、细胞因子、代谢调节因子、抗体或其他功能分子。疾病信号越强，输出治疗分子剂量越高；信号下降后，输出随之减弱。

治疗结束后，还可以进一步通过设计安全开关，使工程细胞停止工作或被清除。

从实验室走向临床

近年来，智能活体药物已在工程益生菌、工程免疫细胞、定制化细胞治疗等多个平台实现技术突破，多款智能化治疗系统展现出广阔的临床应用前景。在代谢性疾病领域，针对血糖、尿酸等动态波动的病理指标，科研人员已研发出可持续监测代谢指标的智能活体药物，能够随指标波动动态调整治疗输出，彻底打破传统药物“定时定量、固定给药”的局限。

近期，我们课题组展示了一种口服葡萄糖响应型工程益生菌，在多种糖尿病小鼠模型以及非人灵长类动物中进行了验证，并表现出与血糖变化相对应的治疗输出。在肿瘤治疗领域，工程化微生物、免疫细胞可精准感知肿瘤微环境的特异性信号，仅在病灶区域定向释放治疗分子，精准杀灭肿瘤细胞，同时规避对正常组织的损伤，大幅降低传统放化疗、靶向药的毒副作用。以CAR-T细胞为例，人工构建的CAR受体识别肿瘤抗原，并激活T细胞杀伤肿瘤。进一步尝试让T细胞具备更加复杂的“逻辑判断”能力，例如同时识别多个肿瘤相关信号，只有满足特定条件时才启动CAR表达或释放治疗因子。相关研究工作已进入临床试验。

面临的机遇与挑战

从神农尝百草到现代药理学，人类对药物的认知经历了从经验到科学、从宏观到分子的层层深入。智能活体药物的出现，或许意味着我们正站在一个全新的起点上——药物不再是被动的化学实体，而是被赋予了感知、思考和行动能力的“微型医生”，能够在体内自主巡逻、精准诊断、动态治疗，将“精准医疗”更进一步推向现实。未来，这类技术有望彻底改变慢病治疗模式，让间歇性服药、定期注射的传统方式，升级为全天候、自适应的体内动态调控治疗系统。

当然，任何革命性技术的成熟都需要经过严格的实验验证和临床检验。智能活体药物在安全性、成本、规模化生产等方面仍有很长的路要走。今天的智能活体药物，或许正在开启一个“让药物能够感知，让治疗能够响应”的精准治疗生物新范式。