喝杯“特制酸奶”就能自主管理血糖？

GIFT在实验动物体内运行机制示意图

华东师范大学生命科学学院 牛灵雪 博士 叶海峰 教授

血糖升高时启动，回落后减少输出——如果药物能够随人体信号变化自动调节，糖尿病治疗或许可以少一些反复估算剂量的负担。我们研发出一种全新的可口服的“葡萄糖响应型智能益生菌GIFT”，它能感知肠道中的葡萄糖变化，并调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的表达。8月12日，最新研究成果在《自然》杂志在线发表。

给益生菌 装上“感知开关”

糖尿病是一种需要长期管理的慢性疾病。患者使用胰岛素或其他降糖药时，通常要根据血糖情况决定给药时间和剂量。以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物改善了血糖控制，但现有给药方式本身一般不能根据血糖的实时变化自动调整输出。给药不足可能影响疗效，给药过量又可能增加不良反应或低血糖风险。这一次，我们想试试智能活体药物。

GIFT就是一种智能活体药物。它的底盘是益生菌EcN。基于它我们构建了一套葡萄糖感知和功能响应线路，相当于给工程菌安装了一个由葡萄糖控制的开关——当细菌利用葡萄糖时，一种代谢产物会与调控蛋白HexR结合，解除其对治疗基因表达的抑制，启动GLP-1的生产；葡萄糖水平下降后，相关代谢信号随之减弱，治疗分子的输出也会降低。

动物实验 观察到控糖作用

目前，我们在糖尿病小鼠实验中，连续30天给予口服GIFT，小鼠的血糖、体重、脂肪都明显改善，肝肾损伤也减轻了。随后在自发性2型糖尿病食蟹猴中也进行了实验，单次口服后，观察到的降糖作用持续约3天；随后按照每3天一次、连续5周的方案给药，实验动物的血糖得到控制，体重保持稳定，而且也没有炎症或毒性反应。

研究还在动物模型中将GIFT与司美格鲁肽等方案进行了比较，并考察了它与胰岛素合用时的低血糖风险。实验结果为工程益生菌“按需产药”的设计提供了依据。

成果到产品 转化正在进行

与需要移植进入体内的工程细胞相比，GIFT采用口服方式，工程菌在肠道内暂时停留，不需要进行细胞移植，而且葡萄糖感知模块与治疗分子输出模块也可以分别调整。因此，这套系统不仅是一种针对糖尿病的实验性治疗方案，也提供了一个可以继续改造的工程益生菌研究平台。

不过，从动物模型中观察到效果，到真正用于患者，仍有较长距离。作为一种活的、经过基因改造的候选药物的体系稳定性，工程菌进入人体后长期或反复服用是否安全，治疗分子的实际剂量能否准确控制，不同人的饮食和肠道环境会带来多大影响，都需要进一步研究。

目前，团队正在推进底盘菌的安全改造和生产工艺优化，成立了上海合生纪生物科技有限公司，专门推动这项技术的落地转化。希望在不远的将来，糖尿病患者真的只需定期喝下一杯“特制益生菌”，就能让身体自主管理血糖。