转移性肝癌不再是不治之症

文/陆录 复旦大学附属华山医院 副主任医师

肝脏是最为常见的血行转移的靶器官，当恶性肿瘤长大到一定程度时，肿瘤细胞会入侵血管，并随着血液全身播散。肿瘤细胞进入肝脏并停留下来后会刺激肝脏分泌细胞因子，导致炎症、免疫微环境的改变，进一步诱导新生血管生成，促进肝转移瘤的生长。比较容易发生肝脏转移的肿瘤包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、胆囊癌、肝外胆管癌、肾癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌等，由于胃肠道、胰腺、脾脏的血液均回流入肝脏的门静脉系统，因此一半以上的肝转移来源于消化道肿瘤，而结直肠癌发生肝转移的比例更是高达50%。有15-25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝脏转移，而另有15-25%的患者在结直肠癌原发病灶切除后发生肝转移，其中大多数的肝转移灶初始无法获得根治性切除。因此结直肠癌肝转移是结直肠癌患者最为主要的死亡原因。

一旦发生肝脏转移是否就意味着病情到达晚期，已经没有办法治疗了？出现远处转移的患者病情确实相对较晚，但是随着医疗水平的发展，手术切除技术的提高，局部治疗方式的改进，化疗药物、靶向药物、免疫治疗的不断出现，并不是所有的晚期患者都没有办法治疗。以手术为主的综合治疗给很多晚期肿瘤患者带来了生的希望。目前基于多学科协作（MDT）的理念深入人心，转移性肝癌的治疗策略也发生了革命性的改变。

一般来说，转移性肝癌的患者并不会有明显的临床症状，大多数患者的症状主要还是原发肿瘤的表现，如结直肠癌的大便性状的改变，胃癌的腹痛、黑便，胰腺癌的进行性加重的黄疸。当肝转移灶较大时患者可能出现肝区胀痛、乏力、消瘦，甚至出现腹水和黄疸。有很大一部分患者是原发肿瘤术后的患者，临床医生会要求患者定期复查，除了观察原发瘤切除部位有无复发之外，定期检查有无肝脏转移也相当重要。常规的复查包括抽血检查肿瘤指标（AFP、CEA、CA199、CA125等）和影像学检查。一般来说肝脏彩超检查能够发现1cm以上的肿瘤，对于彩超有怀疑的可疑病灶建议进一步行增强核磁共振以明确。全身的PETCT检查对于转移性肝癌也有非常大的评估价值，除了评估肝脏转移病灶之外，还能评估有无其他脏器的转移。

对于确诊肝脏转移的患者到底选择何种治疗，我们提倡的是多学科参与协作下的个体化治疗模式。即根据患者的原发灶和转移灶的情况、患者的耐受情况、肿瘤对于放化疗的敏感度进行综合评估，对于不同的患者采取不同的治疗。以往认为有远处转移的患者就失去了手术指征，但是随着近年来化疗、放疗、生物治疗和靶向治疗等综合治疗的迅猛发展，以及外科技术的长足进步，手术切除转移灶后辅以一系列辅助治疗明显延长了患者术后的生存时间。以结直肠癌肝转移患者为例，很大一部分同时性肝转移（发现原发瘤的同时发现肝脏有转移灶）的患者可以通过一次手术同时切除肠子的原发灶和肝脏的转移灶，特别是腹腔镜微创手术广泛的应用使得同期切除两个脏器不再是外科手术的禁忌，而创伤的减小使得患者的耐受性也明显增加。手术以后再辅以化疗以及靶向治疗，很大一部分患者都能获得长期的生存。对于异时性肝转移（原发瘤切除术后随访发现的肝脏转移）的患者，手术切除仍是治疗结直肠癌肝转移最有效的手段，当然手术后仍需辅以化疗。对于有些一期不能切除的肝转移患者，经过新辅助化疗后肿瘤可能缩小，患者重新获得手术切除的机会。肿瘤的生物学特性也决定了患者的预后，因此，对于结直肠癌肝转移来说，建议常规行基因检测，以明确有无RAS、BRAF基因的突变，以及微卫星不稳定（MSI）的基因检测。根据分子分型决定化疗或靶向治疗的方案。临床证据显示，分子检测RAS、BRAF基因型为野生型的患者，对于化疗和分子靶向治疗都相对比较敏感，预后较好。而针对MSI-H/dMMR这一类人群，免疫治疗也能够更好的延长患者的生存时间。这一类患者我们更应该给予积极的转化治疗，很多晚期的患者都能够得到肿瘤缩小后的根治性切除，并且能够长期生存。此外局部治疗如射频消融、微波消融的日臻成熟，借助于超声或CT等影像技术定位及引导电极针直接插入肿瘤内，通过射频能量使病灶局部组织产生高温，干燥最终凝固和灭活软组织和肿瘤。使得一些患者可以接受手术切除联合局部治疗的治疗方式，手术切除大部分的肿瘤，而一些位置较深的小肿瘤可以通过局部治疗将其消灭，进一步提高了手术的安全性和疗效。经肝动脉灌注化疗也是结直肠癌肝转移常用的手段，区别于全身化疗，经肝动脉灌注化疗可以直接将化疗药物注入肝脏内，使得化疗药物的利用度和靶向性更强。当然肝转移灶切除术后仍会有60%的复发机会，约1/3的转移灶仍出现在肝脏，只要符合手术条件，再次手术切除还是能够明显延长患者的生存时间。即使不能手术，局部的射频消融也能消灭大部分的病灶。

最近10年，转移性肝癌的治疗无论在化疗、靶向治疗、免疫治疗以及局部治疗方面都出现了突飞猛进的发展，不断有新的治疗药物及治疗手段出现。手术技术方面，微创技术的发展使得患者能够同时接受微创的原发灶和肝转移灶的切除，创伤的减小使得患者更容易耐受下一步的综合治疗。医学的发展使得转移性肝癌不再是不治之症，积极的手术治疗辅以放化疗等综合治疗使得转移性肝癌的患者获得了重生。