抑郁症研究，“精细且有趣”

下图：竺淑佳研究员与NMDA立体结构图。

上图：氯胺酮快速抗抑郁作用机制的解析给抑郁症患者带来了新的曙光和希望。

上图：竺淑佳与张友谊（左）、章彤彤（右）在研究氯胺酮的分子结构。

抑郁症不是心理疾病，通过药物、心理、物理等办法，抑郁症是可以治愈的。

撰稿｜钟年妙

抑郁，第二大杀手

每一个人一生中都可能被抑郁症困扰。目前，全球有超过3.5亿例抑郁症患者，中国泛抑郁人数超过9500万人，每年约有20万人因抑郁症自杀。从抑郁焦虑状态进展到抑郁症后，患者几乎无法自行康复，而需要药物、物理、心理等治疗措施的干预。抑郁症正在成为仅次于癌症的人类第二大杀手。更重要的是，抑郁症并不是简单的心理“感冒”，而是大脑发生了病理性改变。

与之相对应的是，中国抑郁症就诊率仅8.7%。超过90%的抑郁症患者没有得到有效诊断和治疗。而就诊者中，接受药物治疗的患者只占一半，接受规范化治疗的更是少之又少。实际上，即便接受规范化的治疗，可供选择的、能够快速起效的抗抑郁症药物也是少之又少。

“人群中，约有30%的人有抑郁的经历，3%-4%的人长期受到抑郁症困扰。” 中科院脑智卓越中心学术主任蒲慕明院士说，传统治疗抑郁症，可选的药物只有寥寥几种，都需要持续用药数周甚至数月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者、有自杀倾向的重度抑郁症患者没有治疗效果。

如果说抑郁症如同一只如影随形的“黑狗”，那么难治性抑郁症，则是只更难缠的“恶犬”。一般来说，重性抑郁症患者如果既往至少接受过两种适当剂量的抗抑郁药物治疗，但效果不佳，就被视为难治性抑郁症。这是一种严重危及生命的精神疾病，患者自杀、自残的风险极高。一项统计显示，21世纪，难治性抑郁症的发生率已经高达29%—46%。

长期以来，医生和科学家们一直在寻找一种安全、起效快的难治性抑郁治疗药物。

2019年3月，美国FDA批准了30年来首个新型快速抗抑郁症药物Spravato （esketamine，S-氯胺酮）鼻喷雾剂上市，用于治疗难治性抑郁症患者。强生旗下杨森制药公司称，这是第一种，也是目前唯一一种已被证明可以在 24 小时内减轻抑郁症状的获批药物。临床研究数据显示，首次给药4 小时后，就能出现效果。

无疑，已经在欧美上市两年的Spravato成为了一款治疗抑郁症的“明星药物”。但它背后的运行机制人们依然不清楚——为什么氯胺酮能够治疗抑郁？在原子层面，氯胺酮是如何与靶标NMDA受体结合的？能不能找到比它更好更安全的抗抑郁药物？

7月28日，发表在国际顶级科学期刊《自然》上的研究论文《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》，给出了答案。

这篇由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成的研究论文，解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了其结合位点，并通过电生理功能实验和分子动力学模拟，阐明了二者结合的分子基础。

这项研究最新公布了NMDA受体的高分辨率三维结构，让人们第一次看清了快速抗抑郁药物的结合位点和几乎所有细节，将人类抗抑郁症药物的研发带进全新时代——“原子分辨率层面”，这一研究为新型抗抑郁靶向药物的研发提供了重要基础，全球相关药物研发企业都将因此受益。

突破瓶颈，给膜蛋白拍照

2016年起，竺淑佳加入到寻找治疗抑郁症新药的科学家行列。她表示，对抗抑郁症，有两种理论：一种是瞄准单胺类神经递质，人们想通过提高突触间隙内5-羟色胺/去甲肾上腺激素的水平，来缓解抑郁症状。大量药企根据这一理论开发了多种药物，但起效慢，副作用明显；另一种是谷氨酸理论。人们开始关注谷氨酸激活的NMDA受体，希望通过调控其活性，来缓解抑郁症状。最新研究表明，慢性压力造模的抑郁小鼠神经元上的突触大规模减少，而氯胺酮可作为大脑内NMDA受体的阻断剂，参与大脑信号通路的调控，快速修复慢性压力导致的大脑突触损伤。

自2009年在法国巴黎高等师范学院攻读神经生物学博士学位开始，竺淑佳便与NMDA受体结缘。2016年加入中科院脑智卓越中心后，更是投入全部精力，在NMDA受体家族不同亚型的三维结构、构象动力学、变构调节、药理学和门控开放机制等研究领域，取得了一系列重要发现。

外人听起来复杂难懂、却让竺淑佳兴奋着迷的NMDA受体，究竟是啥东西？

它是一类兴奋性谷氨酸受体，作为一种跨膜蛋白，它由四个蛋白质亚基围在一起构成，中间留有一个可以开闭的门控通道。在各种内部外部的刺激下，钠/钙离子从这个通道里流过，影响着神经元乃至大脑的生理活动。

简而言之，人脑有千亿个神经元，每个神经元上又有数以千计的突触，这些突触相互传递信号，链接起整个大脑神经网络。NMDA受体就分布在这些突触上，帮助钙离子自由便利出入突触，调节突触的可塑性，是学习与记忆的分子开关。一系列神经和精神疾病，如抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔兹海默症等都与NMDA受体发生功能性障碍有关。

竺淑佳领衔团队克服重重困难，利用冷冻电镜技术给NMDA受体膜蛋白拍了很多“照片”，直到看清它的结构细节和运作机制。“全世界目前大概只有三个实验室能制备出这样的蛋白。” 竺淑佳说，“这个领域竞争很激烈，大家都知道氯胺酮抑制NMDA受体的机制很重要，都想要知道它的结构。”

最新发表在《自然》上的论文，通过电镜解析了NMDA受体的高分辨率结构，“看到” 并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点。研究团队还进一步实验确认了结合位点中的关键氨基酸。这解释了作为药物使用的氯胺酮为什么只选择性结合NMDA受体而非其他谷氨酸受体。

此外，研究团队还发现了NMDA受体上多个其他的活性位点，并基于这些信息，设计和测试相关分子结构，以此来揭开对抗抑郁症的奥秘。目前，被解析的NMDA受体只是人类大脑中最主要的两种亚型，还有很多种亚型等待解析。更有趣的是，不同亚型似乎对应着不同脑区，它们的表达丰度存在差异。大脑似乎对它们有偏好。能否开发针对不同脑区的精准治疗方案？这给人们提供了巨大的想象空间。

著名结构生物学家、中国科学院院士张明杰评价竺淑佳团队的这一突破性的工作有着极其重要的科学意义和临床价值。通过这些结构信息来设计新的化合物，让这些化合物能够达到更有选择性、更有效地抑制NMDA受体的活性，而同时能降低药物类似成瘾等的副作用。张明杰表示，除了极大地推进我们对NMDA受体工作机制的科学认知，竺淑佳实验室近年来一系列的研究也提示我们，也许可以通过多靶点来调控NMDA受体，进而取得具有更佳临床表现的治疗抑郁的药物组合。也就是说，或许可以探索一个抗抑郁症的“鸡尾酒疗法”。

《自然》杂志审稿人则认为，这项工作的创新在于，揭示了NMDA受体快速抗抑郁新药的分子机制，同时为抗抑郁新药设计和个性化精确医疗提供了重要信息。他称这项研究“精细且有趣”“重要且适时”。“考虑到氯胺酮在临床上作为抗抑郁新药应用的潜力，该研究是非常及时的，尤其可以促进氯胺酮衍生药物的开发。”

竺淑佳说几年前与闺蜜的一次谈话让自己印象深刻。一位走过风风雨雨、人生阅历丰富的70岁老人有一天跟儿女们说，自己心情低落、难受。儿女们很孝顺，带她去医院做了很多检查，血检、CT等等，但没有查出来问题。辗转求医的过程中，老人突然自杀了。这结局令人难以接受。最让她感到可怕的是，这并非孤例。近年来，我们时常都能听到身边的朋友患抑郁症的消息。

“今天是开心的一天，但也很难过，因为我认识的一个朋友因抑郁症合并酒精成瘾，患了胰腺炎重症，没有抢救过来。我们的研究和抑郁症相关，但是我们还没有办法真正帮助抑郁症患者。” 得知研究成果被《自然》杂志接受时，研究组在办公室里开香槟庆祝，竺淑佳说：“抑郁症是精神类疾病中成因知之甚少的一个病。我们不仅要做好科研，更要做好科普，希望通过我们的努力告诉大众，抑郁症不是心理疾病，通过药物、心理、物理等办法，抑郁症是可以治愈的。”（本文所有图片及插图均由中科院脑智卓越中心提供）