他们独辟蹊径攻关研发22年

张江科学城展示馆中展示的16年来首个临床III期试验成功的阿尔茨海默症新药本报记者孙中钦摄

本报记者 董纯蕾 郜阳

阿尔茨海默症是神经退行性脑部疾病，目前全球患者高达5000万人，中国患者约占20%，其治疗仍是世界难题。“九期一”（甘露特钠，代号：GV-971）由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司研发，是具有完全自主知识产权的全球原创新药。

关于“记忆的橡皮擦”阿尔茨海默病，我们听过太多沉重、悲伤的故事：这是一种病程漫长的神经退行性疾病，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病，“是让人最没有尊严的病”；它的发病机制十分复杂，治愈难度极大，在过去的20多年里，国际各大制药公司在AD治疗新药研发领域屡试屡败。来自中国的“九期一”团队，选择了一条孤独的求索之路：同行的失败比比皆是；独特的策略起初不被理解……却从未想过放弃。“这一历程，谢谢上千人超常规22年不离不弃的付出，和家人的无私奉献。”终于获得“九期一”上市批文，耿美玉团队在接受采访时反复感谢。

研发策略独辟蹊径

和国际上将治疗靶点聚焦Aβ、Tau这两个脑内蛋白沉积上不同，中科院上海药物所研究员耿美玉领衔的研究团队另辟蹊径：既然“头痛医头脚痛医脚”（即一药一靶的研发策略）不奏效，可能就需要多系统整体观的策略了。近年来日益受到关注的“脑肠轴”，即肠道菌群和脑的互动，脑肠轴在神经系统当中发挥作用等，进入了团队的研究视野。

作为海洋来源寡糖类药物，“九期一”和之前的AD药物很不一样。该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员介绍，临床前作用机制表明，“九期一”通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解“九期一”临床疗效提供了重要科学依据。值得一提的是，这一研究成果今年夏天发表于国际知名学术期刊《细胞研究》（Cell Research）上。

“九期一”3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授表示：阿尔茨海默病目前的药物治疗还是对症治疗，且可供选用的药物不多，不能延缓或阻止病程进展。基于“九期一”新的作用机制和独特的临床疗效特征，相信该药能够为阿尔茨海默病治疗提供新方案。

多年来，我国真正意义上的原创药物少之又少。“九期一”的上市，不仅为阿尔茨海默症药物研发开辟了新路径，并有望引领糖类药物研发新的浪潮，而且对提升我国创新药物研究领域的国际地位具有深远意义。

二十二年步履不停

971，是个简单而又特别的数字。1997年从日本东京大学留学归国后，耿美玉建立了自己的第一个实验室，发现第一个相关化合物，也在科学路上真正踏出了第一步，“九期一”也因此得名。

22年的漫长道路，“九期一”团队没有因为困难而感到沮丧，但挑战权威的创新之路却注定是孤独的。“数百次的实验，团队二十多年的努力，都证明‘九期一’是有效的，但很多时候并不能被别人理解。”耿美玉告诉记者，“之前作报告介绍‘九期一’时，背景永远是一条崎岖的路，有个模糊的背影，从后面往前走。”这是耿美玉对团队的感谢——感谢他们的不离不弃，感谢他们对科学真实的相信。

漫长的探索之路上，科学家们没有眼泪，只有不停往前的脚步——每天除了试验就是思考，除了大年三十基本年中无休。然而，去年10月，在第11届国际阿尔茨海默症临床试验大会上，耿美玉代表研究团队作主旨发言，现场掌声雷动时，台上的耿美玉却红了眼眶，那一刻，她心里只有两个念头——中国原创新药得到了国际的认可；我没有给中国科学家丢脸！

“如果不是这种为了新药研发不计个人得失的情怀，‘九期一’不可能取得成功。”绿谷制药有限公司董事长吕松涛说，“‘九期一’的成功也离不开中国智慧，研究团队走了一条独特的道路，一路风雨同舟，克服了无数困难。‘九期一’的成功研发离不开国家和各级研究机构的大力支持，特别是离不开以耿美玉研究员为代表的研发团队22年来坚韧不拔、不畏艰辛的付出。”

“九期一”上市了，但耿美玉研究团队和绿谷制药的脚步还将继续。他们还将依据国家规定，完成2000例患者的安全评价和3000例患者的重点监测。“我们希望以‘九期一’为起点和契机，提出中国的治疗方案和标准，实现中国做药人的梦想。”

研发大事记

1997年 耿美玉GV-971团队通过药物筛选发现有效物质；

2006年7月 获得中国药物临床试验批件；

2007年12月 在中国启动一期临床研究；

2009年12月 绿谷制药获得“九期一”全球开发许可权；

2013年8月“九期一”完成二期临床研究；

2014年 绿谷制药与艾昆纬（原昆泰）合作，汇集上海市精神卫生中心、北京协和医院等全国34家三甲医院的具备从事国际多中心抗AD药物研究经验的临床研究人员，启动临床三期研究；

2018年7月 完成临床三期研究。10月，在中国递交新药上市及生产注册申请。三期临床结果在第11届国际AD临床研究大会（CTAD）首次披露。11月，新药上市注册申请获得CDE受理；

2019年10月“九期一”作用机制研究成果在《细胞研究》（Cell Research）上以封面文章的形式发表。