20多年“接力跑”揭开核小体奥秘

如果把人类单个细胞里的基因取出并联结成线，这根线可以长约2米，究竟如何才能把这根长“线”压缩进一个微小的细胞里？在今天上午举行的2023年世界顶尖科学家协会奖获奖者讲堂上，三位生命科学或医学奖获得者，英国剑桥MRC分子生物学实验室名誉课题组负责人丹妮拉·罗兹教授、美国科罗拉多大学博尔德分校教授、生物化学讲席教授卡洛琳·卢格教授和苏黎世联邦理工学院生物大分子晶体学名誉教授蒂莫西·J·里士满教授给出了答案，在他们长达20多年的科学“接力跑”中，他们确认了核小体（具有折叠结构的DNA重复单元）在“压缩线团”的过程中起到了关键作用，并一步步揭开了核小体的精细结构，为人类解析染色体结构提供了重要理论基础。

三位科学家在分享中特别提到，核小体结构的揭秘，并非某一位科学家的功劳，是科学家们共享、合作、不懈努力的共同结果，而对于核小体研究的共享、合作仍在继续。

分辨率从20埃提高到1.9埃

人体中有几十亿细胞，每一个细胞中就有一个基因组。这些基因组是构成生命体的重要遗传物质，主要决定了人的身高肤色、生老病死。“核小体并不是简单的线团，而是由多种蛋白质和DNA组成的复杂结构。”罗兹介绍说。作为染色质复杂三维结构的基本单位，核小体由一段围绕八个组蛋白核心序列缠绕的DNA组成，就像细胞中的一个微小工厂，负责组装、包装和传递基因信息。也正是核小体，将长约2米的基因折叠缠绕，“压缩”进只有几微米大、肉眼不可见的细胞核之中。

1969年，罗兹就加入英国剑桥MRC分子生物学实验室，进入到核小体的研究领域。几年后，她首先成功地获得了首批天然核小体晶体，生成了约20埃（1埃等于1亿分之一厘米）的低分辨率结构，同时还通过组蛋白八聚体和DNA片段发展了“体外重构核小体的方法”。正是罗兹的这一进展，让当时还在剑桥的同一课题组的里士满兴奋不已——尽管技术手段有限，但他成功地利用X射线晶体学探究核小体的结构，获得了更好的衍射核小体晶体，将核小体的晶体结构分辨率提高到7埃。

随后，里士满成立了自己的课题组，卢格也加入到了这场科学“接力”之中。科学家们在里士满位于苏黎世联邦理工学院的实验室中，通过体外重构核小体得到了更高分辨率（2.8埃）晶体结构，并揭示了核小体结构的细节，对理解染色质结构及动态调控功能具指导意义。科学家间的合作和接力最终让核小体的分辨率达到了1.9埃。

不懈“登山”推动科学进步

研究核小体，不仅体现在理论层面，还为医学领域的发展提供了巨大的助力，能更好地理解细胞运行本质和基因调控机制。通过了解核小体的结构和功能，科学家们能够更好地理解基因突变与疾病之间的关系，从而找到疾病早期诊断和治疗的新思路和方法。其实，核小体的研究已经长达半个世纪，2023年顶科协奖“生命科学或医学奖”遴选委员会主席、2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼（Randy Schekman）教授说，三位获奖科学家在这个领域内的工作跨度超过20年，对核小体的研究具有里程碑的意义，“在人类解析染色体结构的科学史上留下了不可磨灭的印记”。

科学家之间的合作和传承，就像探索核小体的结构之谜一样，交错“折叠”构建起科学研究的漫漫之路。热爱登山的卢格说，科学研究和攀登山峰很相似，会遇到很多“假山顶”，往往登顶后会发现真正的山顶在一座、两座甚至是三座“假山顶”之后，需要继续攀登。“科学发现之路永远有下一座山峰、更高的山峰，不应该抱着现有的成果停滞不前。”

这些年，三位科学家不仅没有停止自己的研究，更活跃于课堂和实验室，对教育和培育新一代科研人员充满热情。“我特别想感谢我在英国、新加坡等世界各地的学生、同事和同行们，正是大家在几十年里坚持不懈地努力，才有了核小体的发现故事，也很高兴看到年轻人们乐意投身到科学研究之中。”罗兹欣慰地说，如今，她7岁孙女也已成为了她的科学“粉丝”，她很高兴科学能成为年轻一代的爱好。

本报记者 马丹