沪科学家破解结核、肥胖疾病“密码”

结核病是全球十大致死疾病之一，全世界约四分之一人口潜伏感染结核病；而全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。面对威胁人类健康的这两大难题，上海科学家做出了重要突破。昨天，国际顶尖学术期刊《科学》在线同时发表了由上海科技大学科研团队主导完成的两项成果。

破解抗结核“老药”作用机制

结核病是单一传染病中的“头号杀手”。目前，治疗结核病的一线药物均为上世纪40-60年代开发，使用已长达半个多世纪，耐药性问题随之产生并且日趋严重。因此，针对抗结核药物靶点的研究以及新药的研发迫在眉睫。

结核分枝杆菌是引起致命性疾病结核病的病原菌，可侵犯全身各器官，尤以肺结核最为常见。上科大免疫化学研究所饶子和院士研究团队成功解析了分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“药靶-药物”三维结构，揭示了一线抗结核药物乙胺丁醇作用于该靶点的分子机制。

此项研究是自乙胺丁醇问世50多年以来，科学家首次从分子水平上破解这一抗结核“传统老药”的抑菌机制，为解决结核病耐药问题、研发新型抗结核药物奠定了重要基础。这项工作的完成标志着饶子和团队通过多年努力，基本攻克了结核病关键药靶领域已知仅剩的几大“战略高地”。目前，研究团队正充分利用上海科技大学和张江生物医药产业基地的优势，全力推动抗结核新药的研发，加快基础研究成果的转化。

肥胖症重要靶点获突破

我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。

上海科技大学iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析人源黑皮质素受体4（MC4R）与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。

黑皮质素受体4主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。

“我们所得到的信息对于有肥胖症遗传倾向的人群而言尤其重要。”上海科技大学iHuman研究所课题组长、生命科学与技术学院助理教授赵素文表示，目前在肥胖人群中，MC4R是突变最多的基因，解析其结构极大地促进了对于黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物。

科研初心是为人类造福

“不断取得科研突破不是天上掉馅饼，而是长期瞄准了国家重大需求。”中国科学院院士，上科大特聘教授饶子和告诉记者。饶子和春节没有回北京的家，一直奋战在张江。“结核是个‘贫穷病’，很多大制药公司都不碰。我们科学家做这件事，不是为了钱，而是实实在在为人类造福。”饶子和说。团队接下来会将大部分精力用于结核病的攻关，也会继续与新冠病毒“正面交锋”。

据悉，上科大与中科院相关科研团队紧密合作，先后承担和参与了活细胞成像、软X射线自由电子激光、超强超短激光装置及硬X射线自由电子激光装置等国家重大科技基础设施建设。这些新建设施将与已有的上海光源、国家蛋白质（上海）设施等一起，成为全球领先的生命、物质、能源等多领域的尖端研究平台集群。

“学校在生命科学领域，特别是在基于结构生物学的新药研发方面竞相涌现的高水平成果也得益于这些重大科技基础设施的强有力支撑。”上海科技大学党委书记、副校长李儒新院士向记者如是表示。

本报记者 郜阳