哪种药，能成功抑制这种主蛋白酶？

本报讯（记者 郜阳）北京时间4月9日17时，上海科技大学饶子和/杨海涛团队与合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上发文，率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三维空间结构，并综合利用三种不同的药物发现策略，找到针对新冠病毒的潜在药物。

关键药靶：主蛋白酶

新型冠状病毒非常狡猾，在入侵细胞后，会立即利用细胞内的物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab）。这两条复制酶多肽需要被剪切成多个零件，如RNA依赖的RNA聚合酶、解旋酶等。这些零件进一步组装成一台庞大的复制转录机器，然后病毒才能启动自身遗传物质的大量复制。两条复制酶多肽的剪切要求异常精确，因此病毒自身编码了一把神奇的“魔剪”——主蛋白酶（Mpro）。

这把“魔剪”在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后，这些病毒复制相关的“零件”才能顺利组装成复制转录机器，启动病毒的复制。由于这把“魔剪”在病毒复制过程中起到至关重要的作用，且人体中并无类似的蛋白质，因此主蛋白酶就成为一个抗新冠病毒的关键药靶。

寻找新药：三管齐下

过去30年间，至少出现了包括SARS和中东呼吸综合征等在内的30种新发传染病，如何能在疫情期间迅速找到具有临床潜力的药物仍然是一个重大挑战。为解决这一难题，“攻关联盟”首先瞄准了“老药”，即成药、临床试验药物以及天然产物；其次“攻关联盟”同时开展了从头设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选三种不同的研究策略，三管齐下。

在从头设计的研究策略中，“攻关联盟”发现迈克尔受体N3是一个主蛋白酶的强效抑制剂，并率先解析了“主蛋白酶-N3”的高分辨率复合物结构，这也是世界上第一个被解析的新冠病毒蛋白质的三维空间结构。为方便科技工作者第一时间开发以该酶为靶点的抗病毒药物，“攻关联盟”第一时间公开了研究成果，并在PDB蛋白质结构数据库公开了结构坐标。该结构也被数据库选为2020年2月的明星分子。

“攻关联盟”继续联合利用虚拟筛选和高通量筛选策略相结合的方式，对万余个老药、临床药物以及天然活性产物进行筛选，发现了数种对主蛋白酶有显著抑制作用的先导药物，其中包括双硫仑、卡莫氟、依布硒、紫草素等。后续的抗新冠病毒实验显示，依布硒和N3均能在细胞水平显著抑制新冠病毒的复制。值得一提的是，依布硒已用于治疗听力障碍等多种疾病的临床试验，并具有很好的安全性表现。这些研究成果，为开发具有临床潜力的抗新冠肺炎的药物奠定了基础。