自体干细胞“定制”制剂可再生肺泡

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肺干细胞新药生产车间 采访对象供图

“播”下新生的“种子”，损伤的肺部就能再生、修复，早、中期特发性肺纤维化有了全新的治疗方案。由国家重点研发计划干细胞专项首席科学家、同济大学医学院左为教授团队主导研发的“REGEND001细胞自体回输制剂”日前获得国家药品监督管理局临床试验批准，意味着这款原创新药（First-in-class）的研发正在提速，它也将成为全世界第一个获批进入临床的肺干细胞产品。

气道送入 新生了肺泡结构

干细胞因具有很强的自我更新和分化能力，有望用于上百种疾病的治疗。但这些“种子”如何保持稳定、安全，又如何再次融入人体发挥效用？这些问题使得干细胞治疗研究在近20年内一直处于生命科学领域的焦点。大约7年前，在美国诺奖得主实验室从事博士后研究的左为意识到，相比基础研究，聚焦疾病的干细胞应用型研究更为迫切，于是他请辞，然后奔赴干细胞专家弗兰克麦基翁在新加坡的实验室，开始肺脏干细胞研究，希望为全世界上亿肺损伤患者带来帮助。

当时团队完成肺干细胞分离和大规模增扩技术，但这些“种子细胞”怎样才能“到达需要的地方发挥作用”仍然是未解难题。突破性进展在一次突发奇想中发生——左为想到，既然空气是从气道进入肺的，何不将肺干细胞也通过气道送入呢？两周后，他惊喜地发现，显微镜下的肺切片呈现大量干细胞荧光点，试验流感小鼠的体内新生了很多肺泡结构！这项重大发现于2015年在《自然》发表时激起千层浪，引发临床期待。

生根发芽 从实验室到临床

“这项技术什么时候能用到人身上？”“我的有生之年或许看不到了，这要看Wei的了。”左为至今清晰记得当年媒体会上记者与导师麦基翁的对话。从创新源头到一款药物的上市往往要经历几十年的漫长研发周期，耗费巨大，但一想到这些进展距离疾病治疗更进一步，左为深感肩头责任。

“国内有丰富的临床资源，加上近几年重视科研，特别是生物医药领域有很多改革和政策支持，我想这或许是最好的时代机遇。”于是他登上新加坡到上海的航班，回国加盟同济大学。实验室团队活跃、高产；与此同时，肺干细胞一类新药药品研发生产的吉美瑞生创业团队也搭建、发展起来了。基础研究与成果转化双轨推进，多项国家干细胞临床研究备案项目陆续发起，左为团队与广州医科大学附属第一医院、同济大学附属上海市东方医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、第三军医大学附属西南医院等多家顶级医疗机构合作，开展基于支气管基底层肺干细胞的探索性临床研究。

“传统的治疗方式就像做减法，例如杀掉细菌；肺再生则是做加法，重新搭建一个组织器官。但再造一个系统是极其困难的，需要突破技术、保证安全。”克服重重困难，团队完成全球首例人类肺脏再生移植，将患者支气管干细胞进行体外扩增再移植到病灶部位，成功修复替代损伤的肺部组织。这项转化医学研究成果也入选2018年度中国医药生物技术十大进展。

再生医学 是“定制”也是普惠

获批之后，这项技术将从探索性研究走向规模化试验，这一产品也将进入标准化、规范化的试产。该制剂以支气管基底层成体肺干细胞为来源，通过患者自体干细胞“定制”制剂，可以再生肺泡，直接改善肺部血-气交换功能，同时拮抗成纤维细胞的增生，以此治疗特发性肺纤维化。

在“前人未至之地”耕耘，鲜有能够借鉴的经验，但左为仍然坚持要走完从原始创新到药品开发的全过程，就是为了全面为这项事业提速。“我们在人体身上验证过了，安全性、有效性都是可靠的。另一方面我们也很明显感受到国家干细胞技术监管的分级管理生态对行业发展的促进，监管部门正帮助我们这样的团队改进工艺和管理，审批流程也大大提速，一批中国最优质的干细胞产品正在崛起。”左为乐观地表示，预计这款新药大约在2-3年后或可有条件上市。相关技术还有望用于新冠肺炎患者肺纤维化的后续治疗，此前团队针对新冠重症治疗的药品研发也获得国家药监局的紧急审批，但随着疫情控制重症患者数量减少，这项研究暂缓。但团队还尝试利用干细胞重生肺，通过模拟带有不同特征的肺脏微器官来测试哪类人群更具易感性，争取为疫情防控提供更多科学信息支持。

“我们必须加快研发进度，控制研发成本，做出标准化产品真正惠及患者。”在左为教授的微博和吉美瑞生的微信公众号里，常常会有肺病或肾脏病患者针对新发布的研究进展留言，言语间流露着期待和迫切，这些文字对他来说，是压力也是动力。“从科学的角度来看，从器官发育的角度来说肺脏和肾脏很相似，都是树状的结构，所以我们发现许多机理都相通。”目前团队也正攻关肾脏疾病的干细胞治疗研究，已发现两类肾脏干（祖）细胞有较强的修复作用，已进行药学研究和动物实验，计划今年启动第一个肾脏干（祖）细胞移植的临床试验。

“再生就是发育的重演，成年之后的发育就是再生，而个体发育也是物种进化的演绎。生命真是精妙而神奇的，再生医学的研究有许多有意思的未解之谜，等待我们去探索。”左为说。

本报记者 易蓉 实习生 陈蕾